povzetek: V-ATPaza, ključni encim, ki omogoča nevrotransmisijo, se lahko naključno vklopi in izklopi, tudi v nekajurnem premoru.

Vir: Univerza v Kopenhagnu

Raziskovalci na Univerzi v Köbenhavnu so pri novem preboju v razumevanju možganov sesalcev prišli do neverjetnega odkritja. Namreč, ključni encim, ki omogoča, da se možganski signali naključno vklapljajo in izklapljajo, tudi ob večurnem “odmoru od dela”.

Te ugotovitve bi lahko imele velike posledice za naše razumevanje možganov in razvoj farmacevtskih izdelkov.

Danes je Discovery na naslovnici Narava,

Milijoni nevronov drug drugemu nenehno prenašajo sporočila, da oblikujejo misli in spomine ter nam omogočajo premikanje telesa, kot želimo. Ko se dva nevrona srečata in izmenjata sporočilo, se nevrotransmiter prenaša od enega nevrona do drugega s pomočjo edinstvenega encima.

Ta proces je ključnega pomena za nevronsko komunikacijo in preživetje vseh kompleksnih organizmov. Do sedaj so raziskovalci po vsem svetu verjeli, da so ti encimi nenehno aktivni za prenos bistvenih signalov. A temu še zdaleč ni tako.

Z uporabo inovativne metode so raziskovalci na oddelku za kemijo Univerze v Kopenhagnu natančno preučili encim in ugotovili, da se njegova aktivnost vklaplja in izklaplja v naključnih intervalih, v nasprotju z našim prejšnjim razumevanjem.

“To je prvič, da je kdo proučeval te možganske encime sesalcev eno molekulo naenkrat, in rezultati smo presenečeni. V nasprotju s splošnim prepričanjem in za razliko od mnogih drugih proteinov ti encimi delujejo od minut do ur. Kljub temu možgani ljudi in drugih sesalcev so zmožni čudežnih funkcij,« pravi profesor Dimitrios Stamo, ki je vodil študijo geometrično oblikovanih celičnih sistemov na Oddelku za kemijo Univerze v Kopenhagnu.

Do sedaj so bile takšne študije izvedene z zelo stabilnimi encimi iz bakterij. Z novo metodo so raziskovalci prvič pregledali encime sesalcev, izolirane iz možganov miši.

Danes je študija objavljena v Narava,

Preklapljanje encimov ima lahko daljnosežne posledice za nevronsko komunikacijo

Nevroni komunicirajo s pomočjo nevrotransmiterjev. Za prenos sporočil med dvema nevronoma se nevrotransmiterji najprej načrpajo v drobne z membrano vezane vezikle (imenovane sinaptični vezikli). Mehurji delujejo kot vsebniki, ki shranjujejo nevrotransmiterje in jih sproščajo med dvema nevronoma le, ko je čas za dostavo sporočila.

Osrednji encim te študije, znan kot V-ATPaza, je odgovoren za oskrbo z energijo za črpalke nevrotransmiterjev v teh posodah. Brez tega nevrotransmiterji ne bi bili črpani v posode, posode pa ne bi mogle prenašati sporočil med nevroni.

Toda študije kažejo, da vsaka posoda vsebuje samo en encim; Ko se ta encim izklopi, ne bo več energije za nalaganje nevrotransmiterjev v vsebnike. To je popolnoma novo in nepričakovano odkritje.

“Skoraj nepredstavljivo je, da je izjemno pomemben proces nalaganja nevrotransmiterjev v posode dodeljen samo eni molekuli na posodo. Še posebej, če ugotovimo, da so 40 % časa te molekule zaklenjene,” pravi profesor Dimitrios Stamo.

Te ugotovitve odpirajo več zanimivih vprašanj:

“Ali izklop vira energije v vsebnikih pomeni, da je v mnogih od njih dejansko praznih nevrotransmiterjev? Ali bo velik del praznih vsebnikov pomembno vplival na komunikacijo med nevroni? Če je tako, ali je” Ali bo “problem” v tem, da so se nevroni razvili ali bi lahko šlo za povsem nov način kodiranja pomembnih informacij v možganih? Samo čas bo pokazal,« pravi.

Revolucionaren način presejanja zdravil za V-ATPazo

Encim V-ATPaza je pomembna tarča zdravil, saj ima pomembno vlogo pri raku, metastazah raka in številnih drugih življenjsko nevarnih boleznih. Tako je V-ATPaza privlačna tarča za razvoj zdravil proti raku.

Obstoječi testi za presejanje zdravil za V-ATPazo temeljijo na hkratnem povprečenju signalov milijard encimov. Poznavanje povprečnega učinka zdravila zadošča, dokler encim deluje ob istem času ali ko veliko število encimov deluje skupaj.

“Vendar pa zdaj vemo, da za V-ATPaze ne velja nujno nobeno. Posledično je nenadoma postalo pomembno razumeti obnašanje posameznih V-ATPaz, da bi razumeli in optimizirali želeni učinek zdravila.” postalo pomembno imeti metode za merjenje CO,« pravi prvi avtor članka dr. Eleftherios Kosmidis z Oddelka za kemijo. , Univerza v Kopenhagnu, ki je vodil poskuse v laboratoriju.

Tukaj razvita metoda je prva metoda doslej, ki lahko meri učinek zdravil na protonsko črpanje posameznih molekul V-ATPaze. Zaznava lahko tokove, ki so manj kot milijonkrat manjši od metode zlatih standardnih sponk.

Dejstva o encimu V-ATPaze:

Poglej vse

• V-ATPaze so encimi, ki razgrajujejo molekule ATP za črpanje protonov skozi celične membrane.
• Najdemo jih v vseh celicah in so potrebni za nadzor pH/kislosti znotraj in/ali zunaj celic.
• V nevronskih celicah protonski gradient, ki ga vzpostavijo V-ATPaze, zagotavlja energijo za nalaganje nevrokemičnih prenašalcev, imenovanih nevrotransmiterji, v sinaptične vezikle za kasnejše sproščanje v sinaptičnih povezavah.

O teh novicah o nevroznanstvenih raziskavah

Avtor: Tiskovna služba
Vir: Univerza v Kopenhagnu
kontakt: Tiskovni urad – Univerza v Kopenhagnu
slika: slika je v javni domeni

Osnovne raziskave: zaprt dostop
,Regulacija V-ATPaze možganov sesalcev prek ultrapočasnega preklopa načina“Avtor Dimitrios Stamou et al. Narava

bistvo

Regulacija V-ATPaze možganov sesalcev prek ultrapočasnega preklopa načina

Adenozin trifosfataze vakuolnega tipa (V-ATPaze) so elektrogeni rotacijski mehanoencimi, ki so strukturno sorodni ATP sintazi tipa F. Hidrolizirajo ATP, da vzpostavijo elektrokemični protonski gradient za množico celičnih procesov.

V nevronih se nalaganje vseh nevrotransmiterjev v sinaptične vezikle aktivira s približno eno molekulo V-ATPaze na sinaptični vezikel. Da bi osvetlili ta verodostojni enomolekulski biološki proces, smo raziskali elektrogeno protonsko črpanje z V-ATPazami posameznih možganov sesalcev v posameznih sinaptičnih veziklih.

Tukaj prikazujemo, da V-ATPaze skozi čas ne črpajo neprekinjeno, kot je predlagano z opazovanjem rotacije bakterijskih homologov in ob predpostavki stroge sklopitve ATP-protona.

Namesto tega stohastično preklapljajo med tremi ultradolgoživimi načini: protonsko črpanje, neaktivno in protonsko puščanje. Predvsem je neposredno opazovanje črpanja pokazalo, da fiziološko pomembne koncentracije ATP ne nadzorujejo intrinzične hitrosti črpanja.

ATP uravnava aktivnost V-ATPaze s preklopnim potencialom načina protonskega črpanja. Nasprotno pa elektrokemični protonski gradienti nadzirajo hitrost črpanja ter preklapljanje med črpalnim in pasivnim načinom.

Neposredna posledica preklapljanja načina so stohastična nihanja v elektrokemičnem gradientu sinaptičnih veziklov “vse ali nič”, za katere se pričakuje, da bodo vnesli stohastičnost v sekundarno aktivno obremenitev nevrotransmiterjev, ki jo poganjajo protoni, in tako pomembno vplivalo na nevrotransmisijo.

To delo razkriva in poudarja mehanični in biološki pomen ultrapočasnega preklapljanja med načini.