Igralec je televizijsko kariero začel pri 14 letih, s kratkim nastopom v epizodi serije Hiša na preriji, režiral ga je oče Leo Penn. Njegov debitantski nastop je sledil leta 1981 v drami Pipe, kjer je igral zraven Toma Cruisa.
Leta 1985 se je poročil s pevko Madona, njuna zakonska zveza pa je trajala štiri leta. Takrat je postal znan bolj po agresivnosti do paparacev kot po svojih filmskih dosežkih, zato je leta 1987 tudi v zaporu preživel dober mesec.
Za svoje delo je dobil dva oskarja
Kritične pohvale so mu prinesle vloge v filmu Žrtve vojne (1989) in kriminalne drame Stanje milosti (1990) so Carlitov zakon (1993) in ga nato odpeljal v nastop v Zadnji sprehod (1995) prvič nominiran za oskarja. To je dobil zaradi svoje vloge v filmu Skrivnostna reka (2003) in biografski film Mleko (2008) Gusa Van Santa, kjer je upodobil gejevskega aktivista Harveyja Milka.
Scenaristični in režijski prvenec zanj je film Indijski tekač iz leta 1991, ki mu je sledil Guardian of Transition, za katerega je napisal, režiral in produciral scenarij ter tudi igral v njem. Jack Nicholson. Kritiki so dramo tudi pohvalili Zaobljuba (2001), ki temelji na knjigi uspešnic Friedricha Durrenmatta v režiji Penn. S filmom se je na filmskem festivalu v Cannesu potegoval za Palme d’Or Zadnji obraz, kjer je glavno vlogo odigrala njegova bivša punca Charlize Theron.
14 let stara redovnica z Robinom Wrightom
Penn je tudi aktivistka, ki je med drugim odločno nasprotovala politiki Georgea W. Busha in Donalda Trumpa kot “sovražnika človečnosti”, podpirala istospolne poroke in ustvarila fundacijo za pomoč žrtvam potresa leta 2010 na Haitiju. na American Critics Awards podelil nagrado za humanitarno delo na Haitiju.
Poleg Madonne je bil tudi igralec poročen Robin Wright – njuna poroka je trajala 14 let, v tem času se je danes rodila njuna 29-letna hči Dylan in 26-letnega sina Košara.
Konec julija letos si je po štirih letih razmerja obljubil večno zvestobo z igralko Leilo George. “Imeli smo poročno poroko. S tem mislim, da je bil registrar prisoten z aplikacijo Zoom. Jaz, moj dojenček in brat Leila pa smo bili skupaj v hiši. Tako sva svatbo zaključila,” je Penn povedala o nenavadnem ritualu.
